Forsker Jon Våbenøs funn kan være et viktig bidrag til utvikling av nye legemidler

​Kjemokin-systemet: Et mål for nye legemidler mot kreft og immunologiske/inflammatoriske sykdommer

De aller fleste legemidler virker ved å binde til et protein, og derved endre funksjonen til dette proteinet. For å utvikle et nytt legemiddel må man først kartlegge sykdomsmekanismen og identifisere et protein som er involvert i den aktuelle sykdomsprosessen, og deretter designe et molekyl som binder til dette proteinet. Reseptorer er en klasse av proteiner som utfører signaloverføring i kroppen, og mange av dagens legemidler er rettet mot reseptorer. En reseptor-familie som er knyttet til mange sykdommer, men som likevel er lite utnyttet, er kjemokin-reseptorene.

Dette er et populærvitenskapelig sammendrag av min forskning på kjemokin-systemet og to sentrale vitenskapelige artikler knyttet til dette:

1. Jørgensen A. S.; Daugvilaite V.; De Filippo K.; Berg C.; Mavri M.; Benned-Jensen T.; Juzenaite G.; Hjortø G.; Rankin S.; Våbenø J.; Rosenkilde M. M. Biased action of the CXCR4-targeting drug plerixafor is essential for its superior hematopoietic stem cell mobilization. Commun. Biol. 2021, 4:569, 1-12. DOI: 10.1038/s42003-021-02070-9
2. Larsen O.; van der Velden W. J. C.; Mavri M.; Schuermans S.; Rummel P. C.; Karlshøj S.; Gustavsson M.; Proost P.; Våbenø J.; Rosenkilde M. M. Identification of a conserved chemokine receptor motif that enables ligand discrimination. Science Signaling 2022, 15, eabg7042. DOI: 10.1126/scisignal.abg7042

Hva er/gjør kjemokin-reseptorer?

Kjemokin-reseptorene er en protein-familie med rundt 20 medlemmer, som binder og aktiveres av cirka 50 forskjellige kjemokiner (kjemotaktiske cytokiner). Disse reseptorene og kjemokinene utgjør til sammen kjemokin-systemet, som er involvert i flere ulike prosesser relatert til retningsbestemt cellemigrering (kjemotakse).

Kjemokinsystemet spiller en sentral rolle i organutvikling, immunrespons og kreftrelaterte prosesser (svulstdannelse, spredning), noe som gjør kjemokin-reseptorene til høyaktuelle mål for nye legemidler, blant annet for behandling av kreft, HIV og flere immunologiske/inflammatoriske sykdommer.

Figuren over viser hvordan de småmolekylære antagonistene plerixafor (lysegrå) og AMD11070 (oransje) tenkes å binde til CXCR4-reseptoren (mørkegrå spiraler; disse går opp og ned gjennom cellemembranen). De to ulike bindingsmåtene har betydning for virkningsmekanismen, der AMD11070 hemmer fjerning av CXCR4-reseptoren fra celleoverflaten, mens plerixafor (biased antagonist) tillater dette.

Farmakologiske utfordringer med kjemokin-systemet

Det finnes i dag cirka 1600 markedsførte virkestoffer, som binder til cirka 900 ulike proteiner. Kun tre av disse virker på kjemokin-reseptorer. Det er flere årsaker til at dette tallet er så lavt:

1. Kjemokin-systemet har en svært kompleks biologi (20 kjemokin-reseptorer og 50 kjemokiner gir 1000 mulige kombinasjoner)
2. Begrenset forståelse av de molekylære mekanismene i kjemokin-systemet (selektivitet, aktivering, signaloverføring)

Kjemokin-prosjektet

Prosjektet utføres i samarbeid med forskere ved Københavns Universitet og kombinerer eksperimentelle og teoretiske metoder for å:

• Forstå de molekylære virkningsmekanismene for kjemokinreseptor-ligander (agonister/antagonister) (grunnforskning)
• Bruke denne kunnskapen til å utvikle spesifikke/selektive legemidler for kjemokinreseptorer (anvendt forskning)

Forbindelser som blokkerer samme kjemokin-reseptor kan ha ulike virkningsmekanismer

A. S. Jørgensen og medarbeidere (2021): Biased action of the CXCR4-targeting drug plerixafor is essential for its superior hematopoietic stem cell mobilization.

Ett av de tre legemidlene som virker gjennom kjemokin-reseptorer er plerixafor, som binder til og blokkerer reseptoren CXCR4. En praktisk ulempe med plerixafor er at det ikke tas opp fra tarmen, og derfor må injiseres. Det har blitt gjort flere forsøk på å utvikle lignende forbinder som kan gis oralt (f.eks. som tabletter), blant annet forbindelsen AMD11070.

I dette arbeidet sammenlignet vi virkningsmekanismene til plerixafor og AMD11070. Resultatene viste at AMD11070 var mer effektiv enn plerixafor i cellestudier (utført i laboratorium), mens plerixafor var mer effektiv i dyrestudier. Vi viste at denne forskjellen skyldes at AMD11070 hemmer fjerning av CXCR4-reseptoren fra celleoverflaten, mens plerixafor tillater dette. Dette betyr at behandling med plerixafor ikke bare fører til blokkering av CXCR4-reseptorene, men også gjør at det blir færre slike reseptorer på celleoverflaten. Dette kalles bias, og vil i dette tilfellet forsterke effekten av legemiddelet i kroppen. Funnene viser viktigheten av å kartlegge de detaljerte virkningsmekanismene for både eksisterende og nye legemidler.

Gryende forståelse av hvordan kjemokin-reseptorer skiller mellom ulike kjemokiner

O. Larsen og medarbeidere (2022): Identification of a conserved chemokine receptor motif that enables ligand discrimination.

Som nevnt innledningsvis, kan de 20 kjemokin-reseptorene og 50 kjemokinene til sammen danne 1000 kombinasjoner. Men det er et mindretall av disse kombinasjonene som faktisk finner sted. Selv om det er kartlagt hvilke kjemokiner som binder til hvilke kjemokin-reseptorer, er mønsteret fremdeles ikke ordentlig forstått. For å kunne utvikle legemidler som virker spesifikt på de ulike reseptorene, er det ønskelig å forstå detaljene bak aktiveringsmønsteret.

I dette arbeidet studerte vi en spesifikk region av reseptor-strukturen som er involvert i kjemokin-binding, innledningsvis for hele spekteret av kjemokin-reseptorer, og etter hvert med fokus på reseptorene CCR1, CCR2 og CCR5. Resultatene viste at enkelte reseptorer er svært følsomme for endringer i denne regionen, mens andre ikke er det. Gjennom analyse av disse dataene kunne vi skille undergrupper av kjemokiner som tidligere har blitt oppfattet som like. Disse funnene kan være et viktig bidrag til utvikling av nye legemidler som virker på kjemokin-systemet.

Jon Våbenø er ansatt som forsker (50 %) ved Helgelandssykehuset. Han er utdannet farmasøyt og har doktorgrad (2004) i legemiddelkjemi, som er et farmasøytisk fagfelt i skjæringspunktet mellom kjemi, biologi og medisin.

Kontakt: Forskningsgruppe - Farmasi

YouTube-presentasjoner

https://youtu.be/lRqntI4tSvA (2021)

https://youtu.be/E2l775pG-hY (2022)

https://youtu.be/eDrB-g_V6Vs (2023)